OBJECTIFS INTRODUCTION CONFLITS D INTÉRÊT POTENTIEL L ANTICOAGULANT IDÉAL N EXISTE PAS ENCORE LES ANTICOAGULÉS

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1 LES NACOS: LES (MOINS) NOUVEAUX ANTICOAGULANTS ORAUX. OBJECTIFS 1. Renforcer nos connaissances pharmacologiques des NACOs 2. Revoir les indications approuvées pour leur utilisation Montebello 2015 Dr Luc Moleski Spécialiste en médecine interne 3. S'intéresser aux nouvelles données d'innocuité ainsi qu'à l'expérience clinique amassée depuis le début de leur utilisation 4. Se préparer aux situations cliniques particulières non présentes dans les études (ie: hémorragie, périopératoire, patients particuliers) CONFLITS D INTÉRÊT POTENTIEL INTRODUCTION Honoraires en tant que conférencier Bayer Novo-Nordisk Une révolution est en cours en anticoagulation Les NACOs: nouveaux anticoagulants oraux Expérience clinique d environ 5 ans Finalement les (moins) nouveaux AODs: anticoagulants oraux directs LES ANTICOAGULÉS Pas de données exactes sur le nombre d anticoagulés MAIS Le risque de faire une TPP/EP est de 0,1 à 0,2% par année La prévalence de la FA chez les 55 ans est de 5,5% et de 17,8% chez les 85 ans Dans la cohorte de Framingham, le risque à vie de développer une FA était de 25% Ce qui représente des millions de patients en Amérique du Nord L ANTICOAGULANT IDÉAL N EXISTE PAS ENCORE Oral Doses fixes Pas de dosage d efficacité nécessaire mais possible Sécuritaire Fenêtre thérapeutique large Activité d action rapide et courte Peu d interactions médicamenteuses et alimentaires Réversible Peu influencé par la fonction rénale, le poids, l âge et les comorbidités Peu dispendieux 1

2 LES ANTICOAGULANTS ORAUX DIRECTS CASCADE DE LA COAGULATION Dabigatran (Pradax) Rivaroxaban (Xarelto) Apixaban (Eliquis) Edoxaban (approbation FDA janvier 2015) CASCADE DE COAGULATION TABLEAUX COMPARATIFS DE L INESS PHARMACOCINÉTIQUE EFFETS SUR LES TESTS DE COAGULATION Biodisponibilité 6,5%. Capsule acide 66% 50% Forme Capsule (ne pas briser) Comprimé Comprimé augmente la biodisponibilité de 75%) 2

3 EFFETS SUR LES TESTS DE COAGULATION Élévation du PTT PT(INR) et TT (temps de thrombine) Dose dépendante mais non linéaire, donc non utile pour le suivi Change selon le fabricant du test. CONCENTRATIONS DE DABIGATRAN EN FONCTION DU PTT Dabigatran Corrèle avec le PTT plus que l INR PTT: s il est normal il n y a pas d anticoagulation cliniquement significative INR: ne corrèle pas avec la dose de dabigatran. (Il n est pas sensible à son effet) Fibrinogène et temps de reptilase Le dabigatran n affecte pas le fibrinogène ni le temps de reptilase. Temps de thrombine Le temps de thrombine est extrêmement sensible à la présence de dabigatran mais ne représente pas nécessairement une anticoagulation cliniquement significative (TT normal = PAS de dabigatran) Rivaroxaban et Apixaban Corrèle avec l INR plus que le PTT INR: s il est normal il n y a pas d effet anticoagulant TT et temps de reptilase non affecté. Anti-Xa pourrait être utilise mais dépend du test et non standardisé, doit être calibré Ils affectent les tests de thrombophilie (proteine C et S, recherche de résistance è la protéine C et anticoagulant lupique) INDICATIONS THERAPEUTIQUES RECONNUES CONTRE-INDICATIONS ET AVERTISSEMENTS Prévention post-opératoire (PTH et PTG) Traitement de TPP/EP Fibrillation auriculaire Dabigatran RE-NOVATE NON RESOLVE, Santé Canada RE-LY RAMQ RE-MOBILIZE RECOVER, REMEDY CV 155 RE-MODEL Rivaroxaban RECORD RAMQ 1-4 EISTEIN RAMQ ROCKET RAMQ AF CV 126 et 127 CV 157 (TPP 6 CV 155 mois) CV 165 (EP et TPP récurrentes) Apixaban ADVANCE Santé Canada BOTICELLI-DVT Santé Canada AVERROES RAMQ AMPLIFY-DVT/PE ARISTOLE CV 155 INTERACTIONS GESTION DES HÉMORRAGIES 3

4 ANTIDOTE COMPARAISONS EN FA Dabigatran Idarucizumab (études de phase 1) PER-977. Anti facteur X et IIa Renvers les anti-xa IIa et les HBPM Rivaroxaban et apixaban Concentrés de complexe de la prothrombine (ie Beriplex) PT normalisé chez des volontaires sains Pas de données cliniques Andexanet. Xa recombinant modifié Renverse les anti-xa ainsi que l effet des HBPM et fondaparinux PER-977. Anti facteur X et IIa Renvers les anti-xa IIa et les HBPM CHADS ACV ou moyen S embolies moyen (%) Saignements majeurs (%) Décès (%) ACV (tous) (%) RE-LY 2,1 2,1 1,11 Supérieur 3,11 = 3,64 = 1,01-0,10 - (dabigatran 150) (110=noninférieur) (110 - ) 150) Rocket-AF Rocket-AF (rivaroxaban) (rivaroxaban) Aristotle Aristotle (apixaban) (apixaban) 3,5 1,70 3,6 1,9 2,61 0,50 3,5 Non-inférieur = = = - 2,1 2,1 1,27 Supérieur 2,13-3,52-1,19-0,24 - ACV hémorragiq ues (%) Coumadin 1,60-2,40 3,09-3,40 2,20-4,13 1,51-3,12 0,47-0,70 Lu G, et al "Reversal of rivaroxaban mediated anticoagulation in animal models by a recombinant antidote protein (r-antidote, PRT06445)," ESC COMPARAISONS EN THROMBOEMBOLIE VEINEUSE LES ÉTUDES PRINCIPALES EINSTEIN (Rivaroxaban) TEV ou décès 2,1 1,0 Saignements majeurs TEV ou décès Rapport des risques instantanés et IC à 95 % Saignements majeurs Rapport des risques instantanés et IC à 95 % RE-COVER (dabigatran 150) 2,7 1,4 AMPLIFY (apixaban) 2,3 0,6 Coumadin 2,3-2,7 1,7-2, ,5 1 1,5 En faveur du médicament à l étude En faveur de En faveur du l'association médicament à HFPM/AVK l étude En faveur de l'association HFPM/AVK ON EN RETIENT QUOI??? COÛTS ET REMBOURSEMENT En thromboembolie veineuse Rivaroxaban est le seul dont l utilisation est remboursée au Québec Le dabigatran est approuvé par Santé Canada En fibrillation auriculaire Dabigatran et apixaban sont supérieurs au coumadin en prévention des ACV Rivaroxaban est non-inférieur (mais supérieur dans des analyses post-hoc ) Moins de décès avec apixaban Moins d ACV hémorragique avec les trois 4

5 TABLEAU WARFARINE VS NACO (AOD) LES SITUATIONS CLINIQUES QUI N ONT PAS DE RÉPONSE DANS LES ÉTUDES En cas d hémorragie aigüe Une antidote? Comment gérer l anticoagulant suite à l hémorragie Gestion péri-opératoire Que faire en cas d échec au traitement RÉFÉRENCES Murin S, Marelich GP, Arroliga AC, Matthay RA. Hereditary thrombophilia and venous thromboembolism. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158:1369. Middeldorp S, van Hylckama Vlieg A. Does thrombophilia testing help in the clinical management of patients? Br J Haematol 2008; 143:321. Coppens M, Reijnders JH, Middeldorp S, et al. Testing for inherited thrombophilia does not reduce the recurrence of venous thrombosis. J Thromb Haemost 2008; 6:1474. Guyatt GH, Akl EA, Crowther M, Gutterman DD, Schuünemann HJ; American College of Chest Physicians Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis Panel. Executive summary: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines.Chest Feb;141(2 Suppl):7S-47S. doi: /chest.1412S3. 1. Les investigateurs des études EINSTEIN. N Engl J Med 2010;363: Les investigateurs de l'étude EINSTEIN-PE. N Engl J Med 2012;366: QUESTIONS? 3. Schulmann S, Kearon C, Kakkar AK et coll. N Engl J Med 2009;361(24): * Schulman S, Kakkar AK, Schellong SM et coll. Résumés présentés à la réunion annuelle de l'ash Blood 2011;118; résumé 205 ** Schulman S, Kearon C, Kakkar AK et coll., pour les investigateurs des études RE-MEDY et RE-SONATE. N Engl J Med 2013;368: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: CHEST Evidence-Based Clinical Practice Guidelines c Lu G, et al "Reversal of rivaroxaban mediated anticoagulation in animal models by a recombinant antidote protein (r-antidote, PRT06445)," ESC Taylor V, What is in the new anticoagulant market, Formulary Journal, 26 dec 2014, QUI DOIT-ÊTRE ANTICOAGULÉ? 5

6 QUI DOIT-ÊTRE ANTICOAGULÉ? COMPARAISON DES OUTILS CHADS2 Risque embolique CHA2DS2- VASc Risque embolique 0 0 HASBLED Risque hémorragique 0 1,9 1 1,3 0 1,2 2 2,2 1 2,8 3 3,2 1 2,8 2 4,0 4 4,0 2 3,6 3 5,9 5 6,7 3 6,0 4 8,5 6 9,8 4 9,5 7 9,6 8 6,7 5 12,5 9 15,2 5 12,5 DABIGATRAN DABIGATRAN EN PÉRI-OPÉRATOIRE Danger chez cette population: Personnes âgées (surtout les plus de 80 ans) Insuffisance rénale Petit poids Arrêt selon la fonction rénale ClCr >50: 24h ad 2-4jours ClCr h ad 4 jours ClCr 30 2 à 5 jours (et CESSER ce produit!) 260 hémorragies fatales de mars 2008 à octobre 2011, surtout chez la population cihaut et des patients NON représentés dans les études Suivre la fonction rénale au moins q 6mois Si le PTT est: Normal: l effet anticoagulant est négligeable Élevé: l effet anticoagulant est présent, mais d un degré inconnu RIVAROXABAN GESTION DES HÉMORRAGIES Approuvé par Santé Canada pour FA Les approbations québecoises sont à venir Les conditions d approbations seront probablement les mêmes que le dabigatran Contre-indications Maladies valvulaires anticoagulées Mauvaise adhésion au traitement ACV grave x6mois ou léger x14 jours ClCr <30 ml/minute Maladie hépatique active (et cirrhose Child B et C) Risque de saignement augmenté Dabigatran Pas d antidote Suspendre le médicament Une a deux doses si saignement léger Hémostase appropriée Correction des anomalies de coagulations corrigeables Thrombopénie, DDAVP si ASA/plavix, cryoprécipités Protocole de transfusion massive Le dabigatran se dialyse, mais efficacité en saignement actif à démontrer Les plasma frais et concentrés prothrombiniques sont inefficaces (ie octaplex) 6

7 GESTION DES HÉMORRAGIES CONCLUSION Rivaroxaban Pas d antidote Suspendre le médicament Une a deux doses si saignement léger Hémostase appropriée Correction des anomalies de coagulations corrigeables Thrombopénie, DDAVP si ASA/plavix, cryoprécipités Protocole de transfusion massive Non dialysable Les concentrés prothrombiniques ont pu renverser l INR chez douzes volontaires sains Les nouveaux anticoagulants sont arrivés. Leur efficacité et leur innocuité leur permettront de prendre une place importante dans le traitement et la prévention des maladies thromboemboliques Il est important de bien sélectionner le patient candidat pour ces traitements, afin de diminuer les risques d hémorragies TRAITEMENT DE LA TEV : ÉTUDES CLINIQUES 1 RÉSUMÉ Rivaroxaban Inhibiteur direct du facteur Xa à prise orale Dabigatran Inhibiteur direct de la thrombine à prise orale Apixaban Inhibiteur direct du facteur Xa à prise orale Edoxaban Inhibiteur direct du facteur Xa à prise orale Phase II EINSTEIN DVT 2 Le rivaroxaban p/r à une HFPM/HNF suivie d'un AVK ODIXa-DVT 3 Le rivaroxaban p/r à l'énoxaparine suivie d'un AVK Botticelli-DVT 4 L'apixaban p/r à une HFPM ou au fondaparinux suivi d'un AVK Phase III EINSTEIN DVT/PE 5,6 Le rivaroxaban pendant 3, 6 ou 12 mois p/r à l'énoxaparine pendant 5 jours ou plus, suivie d'un AVK pendant 3, 6 ou 12 mois Prolongation de l'essai EINSTEIN 5 Prétraitement par le rivaroxaban ou un AVK pendant 6 ou 12 mois, suivi par le rivaroxaban ou un placebo pendant 6 ou 12 mois RE-COVER7 et RE-COVER II8 Prétraitement par une HFPM pendant 5 à 10 jours; passage au dabigatran ou à un AVK pendant 6 mois RE-MEDY 9 Traitement par un anticoagulant approuvé pendant 3 à 6 mois; passage au dabigatran ou à un AVK RE-SONATE 10 Traitement par un AVK pendant 6 à 18 mois, suivi du dabigatran ou d'un placebo pendant 6 mois AMPLIFY 1 L'apixaban à 10 mg bid, puis à 5 mg bid pendant 6 mois p/r à l'énoxaparine suivie d'un AVK AMPLIFY-EXT 11 L'apixaban à 2,5 mg bid ou à 5 mg bid pour une période de prolongation de 12 mois p/r à un placebo HOKUSAI-VTE 12 Prétraitement pendant 5 à 12 jours par une HFPM, puis passage à l'edoxaban à 60 mg qd pendant une période pouvant aller jusqu'à 12 mois p/r à un AVK pendant 12 mois Phase principale Quelques différences entre les méthodologies des essais Transition à une HFPM dans l'étude RE-COVER comparativement à une monothérapie dans les études EINSTEIN et AMPLIFY Durée du traitement 6 mois dans les études RE-COVER et AMPLIFY p/r à 3, 6 ou 12 mois dans les études EINSTEIN 1 fois/jour dans les études EINSTEIN après la phase initiale aiguë p/r à 2 fois/jour dans les études RE-COVER et AMPLIFY Tous les agents se sont révélés non inférieurs au traitement standard pour prévenir les récidives de TEV Le rivaroxaban et l'apixaban se sont révélés supérieurs au traitement standard pour réduire les hémorragies majeures, tandis que le dabigatran s'est révélé non inférieur Phase de prolongation Durée du traitement 6 mois dans les études RE-COVER et AMPLIFY p/r à 12 mois pour la prolongation de l'étude EINSTEIN. Tous les agents se sont révélés supérieurs au placebo pour prévenir les récidives de TEV Les taux d'hémorragies majeures étaient faibles et comparables à ceux observés avec le placebo La transition à une HFPM et la durée du traitement constituent les principales différences entre les études Les diapositives suivantes résument les résultats des études avec les nouveaux ACO dans le traitement de la TEV Non conçue comme une étude de comparaison croisée Büller HR et coll. Blood 2008; 3. Agnelli GA et coll.. Circulation 2007; 4. Büller HR et coll. J Thromb Haemost 2008; 5. Les investigateurs des études EINSTEIN. N Engl J Med 2010; 6. Les investigateurs de l'étude EINSTEIN PE. N Engl J Med 2012; 7. Schulman S et coll. N Engl J Med 2009; 8. Schulman S et coll. Résumés présentés à la réunion annuelle de l'ash Blood 2011; 9. Schulman S et coll. ISTH 2011; 10. Schulman S et coll. ISTH 2011; 11. Agnelli G et coll. N Engl J Med 2012 ; 12. Raskob G et coll. J Thromb Haemost Les nouveaux anticoagulants oraux produisent des résultats comparables et ils pourraient améliorer le profil avantages-risques et simplifier le traitement de la TEV aiguë et la prévention secondaire de la TEV 1. Schulman S. N Engl J Med 2003; 2. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK et coll. N Engl J Med 2009; Agnelli G. N Engl J Med 2013; 4. Les investigateurs des études EINSTEIN. N Engl J Med 2010; 5. Les investigateurs de l'étude EINSTEIN PE. N Engl J Med COMPARAISONS DES ÉTUDES EN FA ET EN CAS DE SAIGNEMENT ET LA GESTION PÉRIOPÉRATOIRE? 7

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